BJP: 甘草酮A通过与MD2直接结合对抗内毒素诱导的炎症和急性肺损伤:独家焦点

来源:生物谷原创 | 2022-12-28 10:36:51 |

急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种弥漫性肺损伤,具有几种病理特征,如肺血管通透性增加、间质水肿、上皮完整性破坏、免疫细胞募集和未控制或未消退的炎症。


(资料图片)

尽管人们努力了解ALI/ARDS,但它仍然会在长期患者中导致各种呼吸道后遗症,在危重患者中甚至会导致显著的高死亡率。目前还没有FDA批准的可直接用于治疗ALI/ARDS的药物,因此需要开发新的药理策略和治疗药物。

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36480410/

近日,来自温州医科大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Licochalcone A protects against LPS-induced inflammation and acute lung injury by directly binding with MD2”的文章,该研究确定MD2是LA抗炎活性的直接靶点,提示LA可能作为一种新的MD2抑制剂和开发ALI/ARDS治疗的潜在药物。

急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种极具挑战性的临床综合征,严重时可导致各种呼吸系统后遗症,甚至高死亡率。迫切需要开发新的药理策略和治疗药物。天然产物(NPs)在药物发现中发挥着基础性作用,提供了丰富的药库。

研究者使用包含160个NPs的化合物文库来筛选潜在的抗炎化合物。然后用脂多糖(LPS)诱导的小鼠ALI来验证所选化合物的预防和治疗作用。利可酮A(LA)是从巨噬细胞内NPs的抗炎筛选中发现的。定量聚合酶链式反应证实了LA的炎症调节作用,表明LA的潜在靶点可能是内毒素致炎信号的上游蛋白。

进一步研究表明,LA可直接与Toll样受体4(TLR4)的辅助蛋白髓系分化因子2(MD2)结合,阻断脂多糖诱导的TRIF和MYD88依赖的通路。MD2蛋白中的LEU61和PHE151是参与MD2与LA结合的两个关键残基。在体内,LA治疗通过显著减少免疫细胞的浸润,抑制TLR4通路的激活,以及炎性细胞因子的诱导,减轻了内毒素攻击小鼠的ALI。

机制总结图

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36480410/

总之,本研究提供了证据,证明从甘草中提取的查尔酮LA可以直接与MD2结合,破坏MD2与脂多糖和TLR4的相互作用,从而阻断下游依赖TRIF和MYD88的通路。PHE151和LEU61是MD2与LA相互作用的两个残基。通过这一机制,LA在体内和体外均能有效地抑制内毒素诱导的促炎反应。因此,LA是一种新型的MD2抑制剂,是治疗ALI/ARDS的潜在药物。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Weiwei Zhu et al. Licochalcone A protects against LPS-induced inflammation and acute lung injury by directly binding with myeloid differentiation factor 2 (MD2). Br J Pharmacol. 2022 Dec 8. doi: 10.1111/bph.15999.